Cualquiera que haya alcanzado la mayoría de edad en la década de 1990 recuerda el episodio de "Friends" donde Phoebe y Rachel se aventuran a hacerse tatuajes. Rachel se hace un tatuaje y Phoebe termina con un punto de tinta negra porque no pudo soportar el dolor. Esta historia de comedia es divertida, pero también ilustra simplemente la pregunta que muchos en el campo de la "genética del dolor" intentan responder. ¿Qué tiene Rachel que la hace diferente de Phoebe? Y, lo que es más importante. ¿Podemos aprovechar esta diferencia para ayudar a los "Phoebes" del mundo a sufrir menos haciéndolos más como los "Rachels"?
El dolor es el síntoma más común reportado cuando se busca atención médica. En circunstancias normales, los dolores indican lesiones. La respuesta natural es protegernos hasta que nos recuperemos y el dolor disminuya. Desafortunadamente, las personas difieren no solo en su capacidad para detectar, tolerar y responder a los dolores, sino también en cómo lo reportan y cómo responden a diversos tratamientos. Esto hace que sea difícil saber cómo tratar eficazmente a cada paciente.
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Entonces, ¿por qué el dolor no es igual en todos?
Las diferencias individuales en los resultados de salud a menudo resultan de interacciones complejas de factores psicosociales, ambientales y genéticos. Si bien el dolor puede no registrarse como una enfermedad tradicional como la enfermedad cardíaca o la diabetes, la misma constelación de factores está en juego. Las experiencias dolorosas a lo largo de nuestra vida ocurren en un contexto de genes que nos hacen más o menos sensibles a los dolores. Pero nuestro estado mental y físico, nuestras experiencias previas, dolorosas, traumáticas, y el entorno pueden modular nuestras respuestas.
Debemos entender mejor lo que hace que las personas sean más o menos sensibles a los dolores en todo tipo de situaciones. Entonces estaremos mucho más cerca de reducir el sufrimiento humano. Mediante el desarrollo de tratamientos personalizados para el dolor. Implica esto, menores riesgos de mal uso, tolerancia y abuso que los tratamientos actuales. En última instancia, esto significaría saber quién tendrá más dolor o necesitará más medicamentos analgésicos. Luego poder controlar ese dolor de manera efectiva para que el paciente se sienta más cómodo y tenga una recuperación más rápida.
No todos los genes del dolor son iguales
Con la secuenciación del genoma humano, sabemos mucho sobre el número y la ubicación de los genes que conforman nuestro código de ADN. También se han identificado millones de pequeñas variaciones dentro de esos genes. Algunas que tienen efectos conocidos y otras que no.
Estas variaciones pueden venir en varias formas. Pero la variación más común es el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, pronunciado "snip"). Representa una única diferencia en las unidades individuales que forman el ADN.
Hay aproximadamente 10 millones de SNP conocidos en el genoma humano; la combinación de SNP de un individuo constituye su código de ADN personal y lo diferencia del de los demás. Cuando un SNP es común, se le conoce como una variante; cuando un SNP es raro, se encuentra en menos del 1 por ciento de la población, entonces se llama mutación. La evidencia en rápida expansión implica docenas de genes y variantes en la determinación de nuestra sensibilidad a dolores, lo bien que los analgésicos, como los opioides, reducen nuestro dolor e incluso nuestro riesgo de desarrollar dolor crónico.
Una historia de tolerancia al dolor
Los primeros estudios de "genética del dolor" fueron de familias con una condición extremadamente rara. Se caracterizaban por la ausencia de dolores. El primer informe de insensibilidad congénita al dolor describía "analgesia pura". Se trataba de un artista que trabaja en un espectáculo itinerante como "El alfiletero humano". En la década de 1960, hubo informes de familias genéticamente relacionadas con niños que toleraban los dolores.
En ese momento, no existía la tecnología para determinar la causa de este trastorno. Pero por estas raras familias, sabemos que el CIP, ahora conocido por nombres más extravagantes como la insensibilidad al dolor asociada a la canalopatía y la neuropatía autonómica y sensorial hereditaria, es el resultado de mutaciones o deleciones dentro de genes únicos requeridos para transmitir señales de dolor.
El culpable más común es uno con una pequeña cantidad de SNPs dentro de SCN9A. Un gen que codifica un canal de proteína necesario para enviar señales de dolor. Esta condición es rara; solo unos pocos casos han sido documentados en los Estados Unidos.
Si bien puede parecer una bendición vivir sin dolores, estas familias deben estar siempre en alerta por lesiones graves o enfermedades fatales. Normalmente, los niños se caen y lloran. Pero, en este caso, no hay dolor para diferenciar entre una rodilla raspada y una rota. La falta de sensibilidad a los dolores significa que no hay dolor en el pecho que indique un ataque cardíaco. Tampoco no hay dolor abdominal inferior derecho que indique una apendicitis. Todo ello puede matar antes de que alguien sepa que algo está mal.
Supersensibilidad a los dolores
Las variaciones dentro de SCN9A no solo causan insensibilidad a los dolores. También se ha demostrado que desencadenan dos afecciones graves caracterizadas por un dolor extremo. Eritralgia primaria y trastorno de dolor extremo paroxístico. En estos casos, las mutaciones dentro de SCN9A causan más señales de dolores de lo normal.
Estos tipos de dolores hereditarios son extremadamente raros y, posiblemente, estos estudios de variaciones genéticas profundas revelan poco acerca de variaciones más sutiles que pueden contribuir a las diferencias individuales en la población normal.
Sin embargo, con la creciente aceptación pública de la medicina basada en el genoma y las demandas de estrategias de atención médica personalizada más precisas, los investigadores están traduciendo estos hallazgos en protocolos personalizados de tratamiento del dolor que coincidan con los genes de un paciente.
¿Las variaciones genéticas afectan el dolor en todos?
Se sabe que algunos de los principales genes que influyen en la percepción de dolores y nuevos genes se están identificando todo el tiempo.
El gen SCN9A es un jugador importante en el control de la respuesta del cuerpo a los dolores. Activa o silencia el canal de sodio. Pero si amplifica o amortigua el dolor depende de la mutación que lleve un individuo.
Las estimaciones sugieren que hasta el 60 por ciento de la variabilidad en los dolores es el resultado de factores heredados, es decir, genéticos. Dicho de manera simple. Significa que la sensibilidad a dolores se encuentra en familias a través de la herencia genética normal. Como la altura, el color del cabello o el tono de la piel.
Resulta que el SCN9A también desempeña un papel en el dolor en la población normal. Se ha demostrado que un SNP relativamente más común dentro del SCN9A, llamado 3312G>T que ocurre en el 5 por ciento de la población, determina la sensibilidad al dolor postoperatorio y la cantidad de medicamento opioide que se necesita para controlarlo. Otro SNP en el gen SCN9A causa una mayor sensibilidad para las personas con dolores causados por la osteoartritis, la cirugía de extracción del disco lumbar, los miembros fantasma de amputados y la pancreatitis.
Nuevos analgésicos de criaturas marinas
Terapéuticamente, hemos estado usando anestésicos locales. Incluida la lidocaína, para tratar dolores al inducir un bloqueo a corto plazo del canal para detener la transmisión del dolor. Estos medicamentos se han utilizado continuamente para bloquear el dolor de forma segura y efectiva durante más de un siglo.
Curiosamente, los investigadores están evaluando la tetrodotoxina. Una potente neurotoxina producida por criaturas marinas como peces globo y pulpos. Funciona al bloquear la transmisión de señales de dolor, implicando un posible analgésico. Han demostrado una eficacia temprana en el tratamiento del dolor por cáncer y la migraña. Estos medicamentos y toxinas inducen el mismo estado que está presente en aquellos con insensibilidad congénita al dolor.
Si hay un lado positivo para la crisis de los opioides, es la comprensión de que necesitamos herramientas más precisas para tratar los dolores. Deben hacerlo en la fuente y tener menos efectos secundarios y riesgo. Al comprender la contribución genética a la sensibilidad al dolor, la susceptibilidad a dolores crónicos e incluso la respuesta analgésica, podemos diseñar tratamientos que aborden el "por qué" de los dolores y no solo el "dónde". Ya estamos empezando a diseñar estrategias de control del dolor de precisión. Y el beneficio para la humanidad solo aumentará a medida que sepamos más sobre por qué los dolores difieren entre las personas.
